Kanabinoidai ir kanabinoidiniai receptoriai
Kanabinoidai
Kanabinoidai - tai medžiagos, kurios jungiasi prie kanabinoidinių receptorių. Yra trys kanabinoidų tipai:
augaliniai - kanabinoidai aptinkami išskirtinai kanapių augaluose;
endogeniniai - kanabinoidai gaminami žmogaus ir kitų gyvūnų organizmuose;
sintetiniai kanabinoidai. Juos savo ruožtu galima suskirstyti į tradicinius (pvz., THC analogai) ir netradicinius (pvz., CP 55,940).
Keletas kanabinoidų pavaizduota 1 paveiksle.
Kanabinoidiniai receptoriai
Kai kuriose smegenų ir kitų organų ląstelėse yra specifinių baltymų receptorių, kurie atpažįsta THC ir kai kuriuos kitus kanabinoidus ir iššaukia ląstelių atsaką. Kiti kanabinoidai nesijungia prie kanabinoidinių receptorių, jų poveikis pasireiškia kitais būdais.
Šiuo metu žinomi du kanabinoidinių receptorių tipai - CB-1 ir CB-2. CB-1 receptoriai rasti smegenyse, stuburo smegenyse, o taipogi tam tikrose periferinėse ląstelėse ir audiniuose (kai kuriuose neuronuose, endokrininėse liaukose, leukocituose, blužnyje, širdyje, bei lytinės, šlapimo, virškinimo trakto sistemų dalyse). CB-2 receptorių yra tik imuninėje sistemoje (daugiausia blužnyje). Manoma, kad šie receptoriai atsakingi už priešuždegiminį kanabonoidų poveikį.

Kaip ir daugelis kitų receptorių, kanabinoidų receptoriai kerta ląstelės membraną - dalis receptoriaus proteinų yra ląstelės membranos išorėje (extracellular), kiti yra viduje (intracellular). THC, anandamidas ir kiti žinomi kanabinoidų receptorių agonistai prisiriša prie išorinės receptoriaus dalies, taip aktyvuodami signalo kelią į ląstelės vidų. CB1 molekulė yra didesnė už CB2. Receptoriaus molekulės panašiausios keturiose iš septynių sričių, patalpintų pačioje ląstelės membranoje (vadinamose transmembraninėse srityse). Ląstelės viduje esantys dviejų receptorių potipių ciklai ganėtinai skiriasi. Tai galėtų lemti ląstelės jautrumą ligandui, kadangi žinoma, jog šie ciklai tarpininkauja G proteino signalizavimui, sekančiam žingsniui ląstelės signalizavimo kelyje po receptoriaus. Receptorių homologija tarp dviejų receptorių potipių yra 44% visame proteine, o tik transmembraninėse srityse 68%. Ligando prisirišimo vietos paprastai priklauso nuo ląstelės išorėje esančių ciklų ir transmembraninių sričių.
CB-1 receptorių labai gausiai yra smegenyse. Jų yra daug daugiau nei kitų G-proteiną rišančių receptorių ir 10 kart daugiau nei mu opioidinių receptorių (receptorių atsakingų už morfino poveikį).
Istorinė apžvalga
Manoma, kad kanapės yra kultivuojamos jau daugiau nei 10 tūkstančių metų. Yra įrodymų, kad jos buvo auginamos Kinijoje IV tūkstantmetyje pr. m. e. ir Turkestane III tūkstantmetyje pr. m. e. Nuo senų laikų kanapės naudojamos gydimui Indijoje, Kinijoje, Artimuosiuose Rytuose, Pietryčių Azijoje, Pietų Afrikoje ir Pietų Amerikoje. Pirmas kanapių naudojimo medicininiams tikslams liudijimas yra Pen Ts'ao, savotiška žolelių arba Materia Medica knyga, parašyta prieš 5 tūkstančius metų, valdant kinų imperatoriui Šen-nunui. Kanapės buvo rekomenduojamos kaip priemonė padedanti nuo maliarijos, vidurių užkietėjimo, reumatito skausmų, išsiblaškymo ir moteriškų problemų. Kitoje kinų žolelių knygoje buvo rekomenduojama naudoti mikstūrą iš kanapių, dervų ir vyno kaip anestetiką darant chirurgines operacijas. Indijoje kanapės buvo rekomenduojamos naudoti kaip migdomuosius ir karščiavimą nuimančius vaistus, kaip vaistus nuo dizenterijos, kaip priemonę apetitui ir virškinimui pagerinti, galvos skausmo malšinimui ir venerinių ligų gydimui. Afrikoje jas naudojo dizenterijos, maliarijos ir kitų karštligių gydymui. Mūsų laikais kai kuriuose gentyse kanapių pagalba gydo gyvačių įkandimus arba rūko kanapes prieš gimdimą. Galenas ir kiti antikos ir elinistinės eros gydytojai minėjo kanapes kaip gydomąją priemonę. Taipogi jos buvo aukštai vertinamos viduramžių Europoje. Robertas Bertonas savo žinomame veikale Melancholijos Anatomija(1621m.) pasiūlė naudoti kanapes depresijai gydyti. Naujoji angliška farmakopėja (1764m.) esant uždegimams rekomendavo pridėti prie odos kanapių šaknis; šis augalas tais laikas jau tapo populiariu vaistu Rytų Europoje. Naujoji Edinburgo farmakopėja (1794) pateikė ilgą kanapių savybių sąrašą ir teigė, kad kanapių aliejus padeda gydant kosulį, venerines ligas ir šlapimo nelaikymą. Po kelerių metų gydytojas Nikolas Kulpeperis sudarė sąrašą, kuriame išvardino visus negalavimus kurių gydimui galima naudoti kanapes.
Vakaruose kanapes nepripažino kaip vaistus iki pat XIX a. vidurio. Tačiau, nuo 1840 iki 1900 metų, kai šiuo augalo populiarumas pasiekė savo zenitą, vakarų medicininėje literatūroje buvo išspausdinta daugiau nei 100 straipsnių, kuriuose kanapės buvo rekomenduojamos naudoti esant daugeliui susirgimų ir sutrikimų, tokių kaip stabligė, pasiutligė, epilepsija, reumatizmas, neuralgija, dismenorėja, mėšlungis, astma, pogimdyminė psichozė, gonorėja, chroninis bronchitas, migrena ir kt.
1890 m. susidomėjimas kanapėm kaip vaistu nuslūgo. Kanapių preparatai per daug skyrėsi savo poveikio intensyvumu, o reakcijos į jų vartojimą atrodė pernelyg tūleriopos ir nenumatomos. Kita priežastis, kodėl kanapių skausmą malšinančios savybės nebuvo pilnai įvertintos, buvo staigus opiatų vartojimo padidėjimas po to kai 1860-ais m. buvo išrastas švirkštas. Švirkštų naudojimas leido įvesti į organizmą vandenyje tirpius preparatus siekiant greitai numalšinti skausmą, o kanapės dėl savo netirpumo vandenyje negalėjo būti lengvai įvestos injekcijų pagalba. XIX a. pabaigoje, tokių sintetinių preparatų , kaip aspirinas, chloralgidratas ir barbitūratai, atsiradimas dar paspartino kanapių kaip vaisto saulėlydį. Bet nauji vaistai turėjo pastebimų trukumų. Jungtinėse Valstijose daugiau kaip tūkstantis žmonių miršta nuo kraujavimo iššaukto aspirinų, o barbituratai dar pavojingesni. Galima buvo tikėtis, kad beieškant geresnio skausmą malšinančio ir migdamuojo vaisto gydytojai kreipsis į kanabinoidus, juolab 50-ais metais atsirado galimybė tirti chemiškai į THC panašius junginius, kurie galėtų veikti tikslingiau ir stabiliau.
1964 m. pirmą kartą buvo išskirtas grynas delta-9-THC iš kanapių augalo ir nustatyta jo struktūra. Trim metais vėliau buvo nustatyta absoliuti šio junginio stereochemija.
1970 m.atliktas pirmas kanapių klinikinis tyrimas.
1990 m. atrastas ir klonuotas pirmojo tipo kanabinoidinis receptorius, po trijų metų - antrojo tipo kanabinoidinis receptorius.
1993 m. nustatytas pirmas endogeninis kanabinoidas.
1994 m. nustatytas pirmas kanabinoidinių ligandų antagonistas.
Ūminis kanapių poveikis
Poveikis psichikai
Kanapių poveikis psichikai priklauso nuo dozės, administravimo būdo, ankstesnės vartojimo patirties. Pagrindinė priežastis kodėl jaunimas vartoja kanapes yra tokie jos efektai: nedidelė euforija, atsipalaidavimas, suvokimo pokyčiai, tame tarpe laiko iškraipymas, padidėjęs aktyvumas tokiose įprastuose veiksmuose kaip valgymas, muzikos klausymasis, filmų žiūrėjimas. Kanapių vartojimas socialiniame kontekste dažnai lydimas užkrečiančiu juoku, plepumu ir padidėjusiu visuomeniškumu. Poveikis pažintinėms funkcijoms pasireiškia per trumpalaikės atminties ir atidumo pablogėjimą. Kol asmuo yra intoksikacinėje būsenoje pablogėja motoriniai įgūdžiai, pailgėja motorinės koordinacijos atsako laikas. Psichoziniai požymiai, tokie kaip haliucinacijos, yra labai reti ir gali pasireikšti tik po labai didelės THC dozės ir, galimas daiktas, itin jautriems žmoniems po mažesnių dozių.
Fiziologinis poveikis
Pirmas efektas po kanapių vartojimo - širdies plakimo greičio padidėjimas. Taip pat stebimas kraujo spaudimo pokytis. Jis priklauso nuo padėties: kai žmogus sėdi - spaudimas pakyla, ir sumažėja kai žmogus stovi.
Pastovaus kanapių vartojimo poveikis
Poveikis ląstelėms ir vėžys
Įrodymų, kad THC keičia ląstelių metabolizmą ir DNR sintezę in vitro, yra labai mažai. Daug daugiau tokių įrodymų yra apie kanapių dūmus. Juose yra daug tų pačių kancerogeninių komponentų kaip ir tabako dūmuose. Susirgimų kontroliavimo tyrimų metu buvo nustatytas ryšis tarp kanapių rūkimo ir galvos ir kaklo vėžio. Ištyrus 64 tūkstančius suaugusiųjų toks ryšys nustatytas nebuvo, bet padaryta išvada, jog kanapių rūkimas padidina prostatos vėžio tikimybę. Įrodymų, kad kanapių rūkimas nėštumo metu padidina tikimybę, jog vaikas sirgs vėžiu, nėra.
Imunologiniai efektai
Nėra jokių vienareikšmių įrodymų, kad kanabinoidai susilpnina žmogaus imuninę sistemą. Buvo atlikti keli dideli atviri ŽIV-teigiamų homoseksualių vyrų tyrimai, kurie parodė, kad kanapių vartojimas nepadidina AIDS progresavimo rizikos.
Poveikis reproduktyvinei sistemai
Pastovus THC administravimas sumažindamas testosterono sekreciją, spermos gaminimą, judrumą (patinams), sugriaudamas ovuliatorinį ciklą (patelėms) suardo gyvūnų reproduktyvines sistemas. Dėl tyrimų stokos neaišku ar kanabinoidų poveikis žmonių reprodukciniai funkcijai yra toks pat. Panašu kad kanabinoidų vartojimas nėštumo metu vedant prie mažesnio naujagimio svorio (galbūt, dėl sutrumpėjusio nėštumo laiko), kenkia embrioniniam vystymuisi.
Kraujotakos sistema
Kanapių iššaukti kraujo spaudimo bei pulso pokyčiai vargu ar gali pakenkti sveikiems jauniems žmonėms, bet gali būti pavojingi sergantiems hipertonija, ateroskleroze.
Kvėpavimo sistema
Pastovus kanapių rūkimas kenkia kvėpavimo sistemos funkcionavimui ir iššaukia tokius chroninio bronchito simptomus kaip kosulys ir švokštimą. Turint omeny, jog tabako ir kanapių dūmuose yra tų pačių kancerogeninių medžiagų, visai galimas daiktas, kad pastovus kanapių rūkimas padidina kvėpavimo takų vėžio tikimybę.
Virškinimo sistema
Nėra jokių įrodymų kad kanabinoidai neigiamai veikia kepenis. Gyvūnų tyrimai rodo, kad kanabinoidai veikia žarnų judrumą ir užlaiko tuštinimąsi, bet tai nėra svarbu. Pats įdomiausias kanapių poveikis virškinimo sistemai - pykinimo sumažinimas ir apetito stimuliavimas.
Kanapių medicininis poveikis
Nuo praeito amžiaus 80-ųjų vidurio iki 90-ųjų pradžios buvo atlikti kanapių ir kanabinoidų klinikiniai tyrimai tam kad įvertinti šių medžiagų terapeutinį potencialą. Visumoj, kaip bebūtų, šie tyrimai buvo labai riboti ir dviprasmiai, todėl daugeliu atveju terapeutinis kanabinoidų taikymas remiasi asmenų išbandžiusių ir gavusių teigiamų rezultatų pranešimais. Dažniausia kanabinoidai propaguojami medicininiam taikymui labiau tam kad sumažinti simptomus nei tam kad visiškai išgydyti ligą. Kanabinoidai dažniausia rekomenduojami simptomatinio pykinimo, vėmimo sumažinimui, apetito praradimo, chroninio skausmo atvejais.
Buvo atlikti tokio pobūdžio klinikiniai tyrimai:
Kanabinoidai kaip anti-emetikai
Kanabinoidai ir su ŽIV susijęs išsekimas
Kanabinoidai kaip anti-gliaukominiai agentai
Kanabinoidai ir epilepsija
Kanabinoidai ir raumenų spazmai
Kanabinoidai ir judesių sutrikimai
Kanabinoidai kaip anti-astmatiniai agentai
Kanabinoidai kaip analgetikai
Yra pakankamai liudijimų, kad THC yra anti-emetinis agentas, kurie pateisina jo prieinamumą grynoje sintetinėje formoje pacientams sergantiems vėžiu ir AIDS. Taip pat yra tokių liudijimų ir apie THC efektingumą gydant su AIDS susijusį išsekimą. Be to kanabinoidai pasirodė esantys pilnaverčiai anestetikai (chroniškų skausmų atvejais) ir anti-spazmatiniai agentai.
Bet, nepaisant kanabinoidų santykinio saugumo ir liudijimų apie jų anti-emetinį, apetitą stimuliuojantį terapeutinį poveikį, jie nebuvo plačiai naudojami medicinoje. Taip yra dėl dviejų priežasčių. Pirma - farmacijos kompanijose nėra stimulų kanabinoidų vystymui, kita - regioninė kanabinoidų naudojimo politika.
Kanabinoidų veikimo mechanizmas
Nuo tuo laiko kai buvo atrasti kanabinoidiniai ligandai, pradėjo aiškėti kanabinoidų veikimo mechanizmas. Endogeninis kanabinoidinio ligando anandamido veikimas pasireiškia tuo, kad jis surišdamas G-proteiną tikslinėse ląstelėse, kurios grupuojasi centrinėje nervų sistemoje ir yra atsakingos už skausmą, atmintį ir kitas svarbias funkcijas, inhibuoja ciklinio adenozinmonofosfato (AMF) susidarymą.
Pirminiai farmakologiniai tyrimai patvirtina anandamido ir THC panašumą. Abu silpnai rišasi prie CB-1 receptorių. Priešingai, kanabidiolas (CBD) labiau sąveikauja su CB-2 receptoriais nei su CB-1. Ir THC ir CBD yra neuroapsauginiai antioksidantai, kurie inhibuoja NMDA (N-metil-D-aspartatinė rūgštis), kuri yra generuojama galvos traumų, smegenų sutrenkimo metu ir esant degeneracinėm smegenų ligom.
Endokanabinoidinės sistemos atradimas atvėrė naują požiūrį į neuromoduliatorinę schemą, o tai leidžia geriau paaiškinti ir gydyti įvairius, ankščiau sunkiai gydomus, dažnai skausmingus sutrikimus.
Neseniai buvo parodyta, kad CBD taip pat stimuliuoja ir vaniloidinius skausmo receptorius (VR1), sumažina anandamido sunaudojimą ir silpnai sumažina jo skilimą. Šie atradimai svarbus aiškinant skausmo sumažinimo, priešuždegiminį CBD efektus.
Kanabinoidų struktūros - aktyvumo priklausomybės (SAP)







Nuo 1940-ųjų metų, kai Rogeris Adamsas susintetino pirmus kanabinoidų analogus ir atliko jų farmakologinius tyrimus, kanabinoidų mediko-cheminiai tyrimai stipriai pasistūmėjo į priekį, įskaitant daugelių skirtingo panašumo į gamtinius analogus medžiagų sintezę. Tuo pat metu, buvo nuodugniai ištirtos pagrindinių hašišo komponentų farmakologinės savybės, o sintetinių analogų tyrimai buvo atlikti ne taip plačiai. Daug pastangų buvo skirta kanabinoidų biocheminių efektų tyrimams, bei šių medžiagų kaip terapeutinių agentų naudojimo ar potencialaus naudojimo tyrimams.
Klasikiniai kanabinoidai
Vienas iš faktorių lemiančių kanabinoidų aktyvumą yra junginio giminingumas CB-1 ar/ir CB-2 receptoriams.
Paveiksluose dešinėje pateikiamos SAPės (struktūra - giminingumas CB-1 receptoriams) klasikiniams kanabinoidams. Jos buvo sudarytos remiantys eksperimentais su gyvūnais (aiški bengališkųjų makakų ir babuinų elgsena, statinė šunų ataksija, pelių skambučio testas, spontaniškas pelių ir žiurkių aktyvumas, prie THC pripratintų žiurkių ir balandžių sugebėjimas atsirinkti preparatą ir t. t.).Visi šie testai susiję su CB-1 receptoriais iššaukiama veikla ir gerai koreliuojasi su giminingumu prie CB-1 receptorių. Tačiau, dėl to kad prisijungimas prie receptoriaus yra tik pirmas žingsnis signalo perdavimo kelyje, per maža kitų mechanistinio kaskado procesų aktyvacija gali būti nukrypimų nuo aktyvumo-giminingumo priklausomybės priežastimi. Pvz., delta-8-THC-dimetilheptil-11-oinė rūgštis gerai jungiasi prie CB-1 receptorių, bet ji silpnai inhibuoja adenilil ciklazę.
1. Benzofurano žiedas (4 pav.) yra būtinas reikalavimas aktyvumui (kanabidiolas (CBD) yra neaktyvus). Nors pats benzofuranas negarantuoja aktyvumo (kanabichromenas neaktyvus). Deguonis benzofurano žiede gali būti pakeista i azotą neprarandant aktyvumo (kaip levonantradole 5 pav.).
2. Aktyvumui svarbus neplanarinio alifatinio žiedo prijungimas 3,4-padėtyje. Planarinio žiedo prijungimas aktyvumą sumažina.
3. Didelis pakaitas 4-oje benzofurano žiedo padėtyje padidina aktyvumą.
4. Įvairūs pakaitai gali būti įvedami į aliciklinę molekulės dalį neprarandant aktyvumo. Taip, metilgrupė 9-oje padėtyje 9-delta-THC nebūtina ir gali būti keičiama hidroksi (levonantradolas), hidroksimetil (11-hidroksi-delta-9-THC) ar ketonine (nabilonas) grupėmis neprarandant aktyvumo. Net turint du skirtingus pakaitus aliciklinėje molekulės dalyje, tokius kaip metilo grupė 9-padėtyje ir dviguba jungtis žiede (pvz., delta-9, delta-8, delta-6a-THC), arba hidroksigrupė 8-oje padėtyje (8-hidroksi-THC), aktyvumas išlaikomas. Aktyvumo priklausomybė nuo dvigubos jungties padėties yra sekanti: delta-9>delta-8>delta-6a-THC.
5. Aliciklinis pakaitas prie benzofurano žiedo gali būti keičiamas heterocikliniu žiedu neprarandant aktyvumo.
6. Aromatinio žiedo fenolinės grupės esterifikavimas išlaiko aktyvumą.
7. Aromatinio žiedo šoninės grandinės ilgis gali būti keičiamas neprarandant aktyvumo, bet trijų anglies atomų grandinė yra būtina minimaliam aktyvumui, o šoninės grandinės šakotumas jį padidina. Šoninė grandinė į aromatinį žiedą gali būti įvedama ir per deguonies atomą (pvz., eteris kaip lavonantradole) neprarandant aktyvumo.
8. Aromatinio žiedo šoninės grandinės C-1 atomo hidroksilinimas panaikina aktyvumą. Kitų šios šoninės grandinės atomų hidroksilinimo atveju aktyvumas išlaikomas.
9. C-2 aromatinio žiedo alkilinimas aktyvumo nepanaikina, tuo tarpu C-4 alkilinimas aktyvumą pašalina. Elektroneigiamos grupės, tokios kaip karbonil, karboksil 2-oje ar 4-oje padėtyje aktyvumą panaikina.
Pažymėtina, kad dvigubos jungties padėties pakeitimas alicikliniame žiede, šoninės grandinės dydis ir šakotumas, ar pakaitų prijungimas prie hidroksi grupės 11-oje ar 8-oje padėtyse kokybiškai nekeičia THC efektų, bet gali labai pakeisti jų stiprumą. Dvigubos jungties vietos pakeitimas iš delta-9 į delta-8 ar delta-6a sumažina stiprumą. Šoninės grandinės trumpinimas dviem anglies atomais sumažina stiprumą 75-iais %. Didinant šoninės grandinės ilgį ir šakotumą aktyvumas padidėja kelis kartus. Įvedant pakaitą prie hidroksi grupės 11-oje padėtyje aktyvumas išlaikomas, tuo tarpu 8-os padėties hidroksilinimas sumažina poveikio stiprumą 80 %.
Stereochemijos pokyčiai prie įvairių THC anglies atomų gali iššaukti labai stiprius farmakologinio aktyvumo pokyčius. Štai tokios preliminarios SAPės yra pasiūlytos:
1. 6a, 10a atomų stechiometrija gamtiniuose aktyviuose kanabinoiduose yra trans (6aR, 10aR). Keli cis izomerai buvo ištirti ir parodė labai mažą aktyvumą. Tačiau, cis junginiai nebuvo ištirti daugeliu testų. (6aS, 10aS) THC'ai arba visiškai neaktyvūs arba parodo labai mažą aktyvumą bandymuose su gyvūnais ir prisijungimo prie CB receptorių testuose. Taip, nors (6aR, 10aR) analogas HU-210 (6 pav.) labai aktyvus kanabinoidas, jo (6aS, 10aS) gerai išgryninta forma parodo per tris eiles mažesnį aktyvumą. Su delta-8 ir delta-9-THC vaizdas ne toks aiškus. Originaliose publikacijose, šių kanabinoidų sintetiniai (+)-enantiomerai nebuvo aiškiai atskirti nuo atitinkamų (-)-enantiomerų, tų junginių aktyvumas sudarė 5-10 % nuo atitinkamų (-)-enantiomerų. Kruopštus 9-delta-THC gryninimas davė gryną (+)-enantiomerą, kurio aktyvumas sudarė mažiau nei 1-ą % nuo (-)-enantiomero.
2. delta-9-THC redukcija veda prie dviejų aktyvių heksahidrokanabinolo epimerų, ekvatorinis epimeras pasižymi didesniu aktyvumu nei aksialinis. Toks pat sąryšis stebimas ir 11-hidroksikanabinolams. Todėl, atrodo kad ekvatorinis pakaitas (C-9 metil ar hidroksi grupės yra planarinės cikloheksano žiedui) palankesnis nei aksialinis.
3. Delta-9-THC ir delta-8-THC hidroksilinti metabolitai yra žinomi abiejose epimerinėse formose. Pvz., 8α- ir 8β-hidroksi-delta-9-THC ir 7α- ir 7β-hidroksi-delta-8-THCai buvo nustatyti kaip antraeiliai metabolitai ir kiekvienoje poroje pastebėtas nedidelis aktyvumų skirtumas.
2001 metais buvo parodyta, kad kanabidiolo tipo junginių stereochemija taip pat turi įtakos jų farmakologiniam aktyvumui. (+)-CBD, (+)-5'-dimetilheptil-CBD ir (+)-7-OH-5'-dimetilheptil-CBD pasižymi daug didesniu giminingumu CB-1 ir CB-2 receptoriams nei atitinkami (-)-enantiomerai. Šis atradimas parodo kad stereocheminiai reikalavimai THC ir CBD serijose yra skirtingi (CBDams labiau aktyvūs (+) (3S,4S) enantiomerai, THC- (-)(6aR,10aR) enantiomerai).
Nepaisant to, kad pirmosios kartos klasikiniai kanabinodai nepasižymėjo selektyviu giminingumu CB-1/CB-2 receptoriams, 1996 metais buvo įrodyta, kad nežymiai modifikuojant THC molekulę galima susintetinti junginius selektyviai besijungiančius prie CB-2 receptoriaus. Taip, pašalinus fenolinę OH grupę iš HU-210 (gaunamas 1-deoksi-11-OH-delta-8-THC-dimetilheptil (JWH-051, 7 pav.)) smarkiai padidėja giminingumas CB-2 receptoriams, tuo tarpu giminingumas CB-1 receptoriams žymiai nepasikeičia. Didelį selektyvumą CB-2 receptoriams parodė JWH-133, JWH-139, HU-308, L-759633 ir L-759656 junginiai (7 pav.) (visi jungiasi prie CB-2 receptoriaus mažų nanomolerinių reikšmių intervale).
Neklasikiniai kanabinoidai
Plačiai nagrinėjant kanabinoidų analgetinio aktyvumo priklausomybę nuo struktūros buvo susintetinti nauji THC analogai neturintys dihidropirano žiedo. CP47497 (8 pav.) yra AC-biciklinių ir ACD-triciklinių kanabinoidų analogų prototipas. Tolimesni tyrimai galiausiai privedė prie biciklinio analogo CP55940, kuris tapo pagrindiniu kanabinoidiniu agonistu. Už THC mažesnis šio junginio lipofiliškumas leido atrasti ir charakterizuoti CB-1 kanabinoidinį receptorių. Jo giminingumas prie CB-1 ir CB-2 receptorių yra panašus. Jis pasižymi dideliu in vivo aktyvumu - 10-50 kartų didesniu nei delta-9-THC. CP55244 yra stiprus ACD-triciklinis neklasikinis kanabinoidas. Jis pasižymi dar didesniu giminingumu CB-1 receptoriui nei CP55940. Kaip ir klasikiniai kanabinoidai, neklasikiniai, turintys chiralinį centrą, parodo pastebimą stereoselektyvumą. Junginiai su ta pačia stereochemija kaip ir (-)-delta-9-THC prie 6a ir 10a atomų pasižymi didesniu farmakologiniu aktyvumu.
Aminoalkilindolai
Iki paskutinio praeito amžiaus dešimtmečio pradžios buvo žinomi tik THC analogai veikiantys kanabinoidinius receptorius. Situacija pasikeitė, kai 1991 metais buvo nustatyta, kad pravadolino analogai pasižymi kanabimimetinėm savybėm. R-(+)-WIN55212 (9 pav.) yra iš šios serijos junginių labiausiai ištirtas ir komerciškai prieinamas junginys. Jis pasižymi dideliu giminingumu abiejų tipų kanabinoidiniams receptoriams su vidutiniu selektyvumu CB-2 receptoriui. In vivo jis iššaukia visą spektrą THC farmakologinių savybių. Tuo tarpu jo S-(-)-enentiomeras, WIN55212-3 neaktyvus nei in vivo, nei in vitro. R-(+)-WIN55212 jungiasi prie CB-1 receptoriaus kitaip, nei klasikiniai ar neklasikiniai kanabinoidai, bet taip, kad gali būti pakeistais kitų tipų kanabinoidais.
Buvo parodyta, kad šių kanabinoidinių agonistų aktyvumas išlieka pakeitus aminoalkilgrupę paprasta n-alkil grandine ar keičiant indolo žiedą pirolo arba indeno žiedu. Pažymėtina kad kai kurie iš tų naujesnių aminoalkilindolų parodo žymų selektyvumą CB-2 receptoriams (JWH-015, L-768242 (9 pav.)).
Eikozanoidai
Prototipinis eikozanoidų grupės junginys - endogeninis kanabinoidas anandamidas. Jis priklauso 20:4, n-6 riebiųjų rūgščių amidų serijai (10 pav.). Tai pirmasis iš penkių atrastų žinduolių smegenyse endogeninis kanabinoidinių receptorių agonistas. Kiti keturi junginiai - homo-γ-linolenoiletanolamidas, dokozotetraenoiletanolamidas, 2-arachidonilglicerolis ir noladino eteris (10 pav.).
Buvo susintetinti anandamido analogai, ištirtos jų farmakologinės savybės ir sudarytos žemiau pateiktos struktūros - giminingumo CB-1 receptoriui priklausomybės:
1. Amido monopakeitimas yra būtina sąlyga aktyvumui. Keičiant alkil, fluoralkil, hidroksialkil grupėmis aktyvumas padidėja, optimalus grandinės ilgis du-tris anglies atomai. Šakotos grandinės atveju aktyvumas išlaikomas.
2. Hidroksi grupės anandamide pakeitimas metil eteriu, fenil eteriu ar ją fosforilinant aktyvumas sumažėja, o įvedant amino ar karboksilinę grupes yra panaikinamas.
3. Aktyviausi junginiai gaunami, kai struktūriniai pakeitimai daromi ir arachidonoil ir etanolamidinėje dalyse.
4. Alkilgrupės (metil-optimaliausia) įvedimas prie α-anglies karbonilo atžvilgiu ar prie gretimos azotui anglies padidina metabolinį stabilumą.
5. Galinio pentil fragmento (nuo C-16 iki C-20) SAP anandamidui labai panaši į klasikinių kanabinoidų, nors grandinės šakotumas ne turi tokios stiprios įtakos farmakologiniams rezultatams kaip klasikiniuose serijose.
6. 20:x n-6 serijose turi būti lygus 3 arba 4 (tam kad junginys būtų aktyvus). Keičiant n-6 į n-3 aktyvumas žymiai sumažėja.
7. Aktyvumas išlieka prailginant grandinę dviem metilenais (pvz. 22:4, n-6), bet žymiai sumažėja arba yra panaikinamas mažinant grandinę per du metilenus.
SAP duomenų anandamidui interpretavimas apsunkinamas tuo kad šios rūgšties amidas yra ne tik CB-1 ir CB-2 receptorių agonistas, bei kai kurie jo metabolitai taip pat pasižymi farmakologiniu aktyvumu.
Kanabinoidinių receptorių antagonistai
Antagonistai - medžiagos inhibuojančios normalų fiziologinį receptoriaus funkcionavimą, tai yra, jų poveikis priešingas agonistų poveikiui.
Nuo to laiko kai buvo atrasti kanabinoidiniai receptoriai, jų endogeniniai agonistai, buvo atrasti ir tų receptorių antagonistai, kurie galėtų rasti pritaikymą medicinoje gydant nutukimą, neurouždegiminius sutrikimus, septinį šoką, seksualinius sutrikimus, psichozės, narkotinę priklausomybę nikotinui.
Kai kurie iš kanabinoidinių receptorių antagonistų parodyti 11 ir 12 paveiksluose.
Diazopirazolai
Šios serijos prototipiniai junginiai yra SR141716A - selektyvus CB-1 ligandas ir SR144528 - selektyvus CB-2 ligandas (11 pav.).
Susintetinus visą eilę šių junginių analogų buvo nustatytos šios SAPės:
1. SR141716A amidinio azoto dipakeitimas labai sumažina giminingumą CB-1.
2. Amidinės grupės pakeitimas į ketoninę, alkoholinę ar eterinę taip pat labai sumažina giminingumą CB-1 receptoriui. Kai kurie iš šių junginių pasirodė esą daliniai kanabinoidinių receptorių agonistai.
3. Nors 2,4-dichlorfenil pakaitas 1-oje pirazolo padėtyje ir yra optimalus, jo pakeitimas pentil grupe sumažina giminingumą CB-1 tik 4 punktais.
4. SR141716A N-aminopiperidino fragmento 3-oje pirazolo žiedo padėtyje pakeitimas į giminingą penkia- ar septinarį ar į cikloheksil žiedą neįtakoja giminingumo CB-1, tuo tarpų pakeitimas aminomorfolinų ar linine alkiline grandine giminingumą CB-1 sumažina.
5. Junginiai su metil grupe, bromu ar jodu 4-oje padėtyje pirazole maždaug vienodai aktyvus, tuo tarpu pakeitus metil grupę vandeniliu 12 punktu sumažina aktyvumą.
6. 5-oje pirazolo žiedo padėtyje 4-chlor pakaito fenilo grupės keitimas kitu halogenu ar alkilu aktyvumui įtakos neturi. Bet nitro ar amino grupės perkėlimas fenilo grupėje iš 4-os padėties į 2-ą duoda silpnus CB-1 receptorių ligandus, o aromatinio žiedo pakeitimas alkil grupėmis panaikina giminingumą CB-1.
7. Ypač stiprus junginys iš SR141716A serijos yra AM251 (11 pav.). Jis turi para-jodfenil grupę 5-oje, piperidinil karboksamido 3-oje ir 2,4-dichlorfenil grupę 1-oje pirazolo žiedo padėtyse.
Kitos cheminės serijos
Labiausiai pažymėtini kitų serijų junginiai yra benzofurano darinys LY320135 ir aminoalkilindolas 6-jodopravadolinas (AM630) (12 pav.). LY320135 kaip ir SR141716A pasižymi daug didesniu giminingumu CB-1 receptoriui nei CB-2. Šis junginis taip pat rišasi su muskarininiu ir 5-HT-2 receptoriais. Kaip ir SR141716A, šis junginis ne tik blokuoja CB-1 agonistų efektus bet ir iššaukia priešingą jiems poveikį.
AM630 CB-2 receptoriaus antagonistas. Jis taip pat pasirodė esąs mažo aktyvumo CB-1 agonistas.
Kanabinoidinių preparatų panaudojimo perspektyvos
Per paskutinį dešimtmetį buvo padaryti keletas svarbių atradimų kanabinoidų srityje. Tai stipriai veikiančio, selektyvaus kanabinoidinio ligando CP 55940 sintezė, smegenų CB-1 receptorių klonavimas, endogeninių kanabinoidų atradimas ir išskyrimas, SR 14716A - selektyvaus CB-1 receptorių antagonisto sintezė.
Medžiagos keičiančios anandamidą ar kitus endogeninius kanabinoidinius ligandus gali pasižymėti terapeutiniu poveikiu (lentelė).

Pvz., preparatai selektyviai blokuojantys anandamido sunaudojimą padidintų savų kanabinoidų koncentraciją smegenyse, tokiu būdu atkartodami kai kuriuos THC efektus. Kitas būdas padidinti endogeninių kanabinoidų kiekį - sukurti medžiagą, kurį veiktų fermentus įtrauktus į anandamido sintezę.
1996-2001 metais buvo nustatyta ir įrodyta kad šiuo metu naudojami nesteroidiniai priešuždegiminiai preparatai, tokie kaip ibuprofenas, indometacinas, flurbiprofenas veikdami riebiųjų rūgščių amidų hidrolazę inhibuoja ananamido ir palmoiletanolamido metabolizmą.
Informacijos šaltiniai
Wayne Hall, Louisa Degenhardt, Michael Lynskey, The health and psychological effects of cannabis use, Commonwealth of Australia, 2001
A. C. Howlett, F. Barth, T. I. Bonner, G. Cabral, P. Casellas, W. A. Devane, C. C. Felder, M. Herkenham, K. Mackie, B. R. Martin, R. Mechoulam and R. G. Pertwee, International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of Cannabinoid Receptors, Pharmacological Reviews, Vol. 54, Issue 2, 161-202, June 2002, http://pharmrev.aspetjournals.org/cgi/content/full/54/2/161#SEC2_2_2
Ernest L. Abel, Marijuana - The First Twelve Thousand Years, 1980, http://www.acmed.org/english/nav/home-science.htm
Janet E. Joy, Stanley J. Watson, Jr., and John A. Benson, Jr., Marijuana and Medicine, NATIONAL ACADEMY PRESS Washington, D.C., 1999, http://www.nap.edu/html/marimed/index.html
История конопли, http://anasa.nm.ru/history%202.htm
Structure-Activity Relationships of the Cannabinoids, NIDA Research Monograph 79 A RAUS Review Report, 1987